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【案例】奥西替尼耐药后脑膜转移!用药3个月症状完全消退!

来源: 2021-05-30 10:48:59

高效靶基因抑制剂后的分子测序表明,耐药肿瘤可表现出显著的异质性。在这多种耐药机制中,已确定了靶向癌基因上的次级突变。据报道,BRAF V600E突变作为奥西替尼的耐药机制存在于3%的患者中的EGFR突变患者中。很少有病例报告描述奥西替尼和达拉非尼联合使用曲美替尼的疗效。
 
2021年5月20日,《Journal of Thoracic Oncology》期刊报告了一例EGFR突变型合并获得性BRAF V600E突变的软脑膜转移的非小细胞肺癌(NSCLC)对奥西替尼、达拉非尼和曲美替尼联合治疗的反应。
 

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案例分析

一名67岁男性,从不吸烟,因多部位转移性肺腺癌(骨、肝、淋巴结和脑)引起椎体疼痛,存在EGFR第19外显子缺失,没有出现幕下脑转移及脑膜炎的临床及放射学征象。
 
因此,患者开始接受了150毫克/天的厄洛替尼治疗,初期反应良好。26个月后,患者出现了视变质的视力改变,在脑MRI上显示脉络膜转移但没有任何软脑膜疾病的迹象
 
支气管和液体活检发现EGFR T790M突变,EGFR第19外显子缺失,无BRAF突变。随后,患者便开始接受奥西替尼治疗,几乎完全缓解(CR)。
 
经过3年的奥西替尼治疗后,疾病出现进展。下一代测序对淋巴结核心针活检显示EGFR第19外显子缺失,T790M突变缺失,出现高等位基因片段的BRAF V600E突变(21%)。
 
之后,开始用卡铂和培美曲塞化疗,达到部分缓解(PR)。但在6个月后,在培美曲塞维持治疗期间,患者出现了与精神错乱相关的神经症状如行走障碍、呕吐、颈部僵硬、复视,行脑部MRI检查证实了癌性脑膜炎的存在。
 
基于之前对BRAF V600E突变的检测,在获得患者知情同意后,启动奥西替尼+达拉非尼+曲美替尼全剂量联合治疗。
 
3个月时,观察到早期和显著的反应,所有临床神经学表现完全消退,脑MRI显示脑膜炎体征消失,使患者恢复完全自主。
 
12个月的治疗后,没有观察到后续的颅外进展以及临床反应仍在进行
 

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图注:图1B:红色箭头指出细脑膜造影增强,证实了幕下脑膜转移累及,在达拉非尼、曲替尼和奥西替尼联合治疗3个月后消失。
 
然而,发生了一些与治疗相关的毒性反应,首先,治疗开始后第5天出现2级发热,停用达拉非尼。发热症状迅速改善后重新使用达拉非尼,在原来100 mg(每天2次)的基础上减少剂量
 
治疗4个月后,再次出现发热使达拉非尼暂时减少剂量至75 mg,持续一周,然后再恢复100 mg的剂量。
 
因2级血小板减少导致联合治疗停药2周,在血小板计数保持稳定在80g /L和100g /L且无出血症状时,逐步恢复了治疗。
 
最后,治疗3个月后CT扫描发现1级间质性肺炎,考虑到神经系统症状的临床改善,未停药,采用泼尼松龙40 mg/天的剂量治疗。之后,CT扫描随访未显示肺炎有任何改善或恶化,患者接受泼尼松龙20mg /天剂量治疗,无呼吸道症状。
 

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图注:不良反应和剂量减少RXv帝国网站管理系统

讨论

了解奥西替尼获得性耐药性的机制仍是一个积极研究的领域。关于奥西替尼耐药已经描述了大量的靶向和旁路机制。然而,奥西替尼进展后的管理仍不清楚。对耐药靶标机制的识别表明TKIs联合治疗是一种有效的策略。TKIs联合治疗方案已经被评估为具有MET扩增的耐药机制的患者,有希望的结果和良好的耐受性。
 
BRAF V600E突变作为奥西替尼的耐药机制存在于3%的患者中。以前报道的病例显示奥西替尼+达拉非尼+曲美替尼有效,有一些快速和长期的反应,但没有一例出现软脑膜转移。
 
在该病例中,BRAF抑制剂联合奥西替尼治疗伴有BRAF V600突变的疾病进展的患者似乎是可行的,即使对软脑膜转移也存在比较好的中枢神经系统疗效
 
对于观察到可接受的重叠毒性反应,密切监测患者的症状是至关重要的,特别是肺炎相关症状。该病例报告还强调了反复肿瘤或液体活检的必要性以确定奥西替尼进展后耐药的靶向机制
 
肺癌十五基因包含:egfr、ALK、braf、kRAS、met、mek、RETROS1、pick3ca、tP53/ target=_blank class=infotextkey>P53HER2、ntrk、FGFR1、bim、ugt1ka*28等肺癌最常见的靶点,这些靶点大部分有获批药物或在研药物可供选择或参考。
 
 
参考来源:
https://www.jtocrr.org/article